澳门赌场下注最少多少_《科学》双重磅:单碱基编辑技术首暴脱靶危机!两中国团队分别发现,特定碱基编辑器导致的SNVs达正常情

时间:2020-01-08 17:37:07

澳门赌场下注最少多少_《科学》双重磅:单碱基编辑技术首暴脱靶危机!两中国团队分别发现,特定碱基编辑器导致的SNVs达正常情

澳门赌场下注最少多少,自基因组编辑技术横空出世以来,人们就对它寄予了无限厚望。利用该技术治疗疾病、探索生命奥秘的各种研究也纷纷登场。

而能够精确修改单个碱基的碱基编辑器(be)的诞生,又将这种渴望推上了一个新的高度。

然而就在今天,两个中国团队,中科院神经所杨辉领导的团队和遗传与发育所高彩霞领导的团队,在《科学》杂志上背靠背发表两篇研究论文,向这个领域投下了重磅炸弹!

杨辉团队发现,一种碱基编辑器cbe(胞嘧啶碱基编辑器),会在小鼠胚胎细胞中制造了大量的非目标编辑,平均每个细胞出现了283个单碱基突变(snvs),是正常情况的20倍[1]。这个结果得到高彩霞团队的支持,他们在水稻中也发现了碱基编辑器的严重脱靶现象,cbe在水稻全基因组上制造了大量snvs[2]。

这两项研究,首次将碱基编辑器的阿克琉斯之踵,清晰地展现在了人们眼前。这足以引起科学家的重视,警惕基因组编辑技术,尤其是碱基编辑器研究和应用中的隐患。

左:高彩霞 右:杨辉

说到基因编辑技术,人们最先想到的一定是现在大热的crispr/cas9系统。

但是,crispr/cas9系统也面临着一个无法回避的问题,那就是它编辑的结果不够精确,甚至不可控制。

crispr/cas9系统工作时,必须要先在双链dna的目标位置,剪上一刀(两条链都剪断),然后让细胞自己去修复。修复的时候有出错的可能,这样就会引入突变,实现了对基因组目标序列的修改[3]。

可是,这些突变往往是不可控的,碱基多几个、少几个(indel)或者换几个,都有可能。也就是说crispr/cas9系统,并不能让你把基因想怎么改就怎么改。

如果你只需要把某个基因破坏掉,crispr/cas9系统是可以胜任的。

但是想要对某个位点进行精确修改,它就很难做到了,如治疗地中海贫血病。而这类点突变造成的遗传病,又占了人类所有遗传病的一大半。此外,还有其他与点突变有关的疾病,如癌症(p53突变)等,crispr/cas9系统基本上是束手无策的。

不同变异造成的遗传病

这个时候,碱基编辑器(base editor, be)出现了。

2016年,华人科学家刘如谦博士(david liu)对crispr/cas9系统进行了修改,将剪刀换成了涂改器,首次将dna上的c改成了t,称之为胞嘧啶碱基编辑器(cbe)[4]。

2017年,他又再接再厉,成功发明了能将a改为g的碱基编辑器,称为腺嘌呤碱基编辑器(abe)[5]。

有了cbe和abe的组合,我们就能任意修改dna上的单个碱基了(利用碱基互补原则)。

听起来很完美,可问题却还是存在。

crispr/cas9系统有时会出现严重的脱靶问题,大家都知道,我们也称曾做过报道。

crispr/cas9系统脱靶的原因,在于它的cas9酶(也就是剪刀)有时候会不遵循grna的引导,在dna的非目标区域乱剪一气,由此造成脱靶。

把剪刀换成涂改器就安全了吗?

还是让实验数据来说话。

一种碱基编辑器的结构

中科院神经所的杨辉研究员带领一个联合团队,对碱基编辑器在动物基因组上的脱靶情况,进行了检测。他们对crispr/cas9系统、cbe、abe这几种基因编辑技术进行了比较。

为了避免自然突变造成的误差,研究人员发明一种叫goti的技术。这个技术是将小鼠二细胞胚胎进行编辑,被编辑过的细胞会带荧光,而未编辑的细胞不带荧光。

然后让这个胚胎继续发育,等到14.5天后,胚胎拥有了足够的细胞,将其消化为单细胞。用流式细胞仪将编辑过或未编辑过的细胞分开。编辑过的细胞和未编辑过的细胞都来自同一个胚胎,就可以相互对照,最大程度地消除自发突变的影响。

对这些细胞进行单细胞全基因组测序,比较各个编辑器引起的单碱基突变(snvs)发现,cbe(be 3.0)编辑过的胚胎上平均拥有283个的单碱基突变,其中90%是c到t的突变(cbe的能力),是阴性对照(自发突变)的20倍!而crispr/cas9、abe等系统造成的突变数量,和自发突变类似。

cbe(be3)引起的点突变远多于其他

而且,cbe造成的突变中,1个突变出现在了原癌基因上,而13个突变出现在了抑癌基因上。cbe脱靶造成的威胁是可见的。

此外,他们还检测了基因组上indel 形式的脱靶(主要是crispr/cas9系统引起的),发现每个细胞平均只有0-4个indel。crispr/cas9系统引起的脱靶概率,并没有人们担忧的那么高。

高彩霞研究员实验室在水稻中也发现,cbe,而不是abe会在全基因组上引发过多的突变。而且无论加不加grna进行引导,突变都会出现。

两种cbe(be3)引起的突变明显更多

这两个独立进行的实验,分别在不同的模式物种中,得到了一致的结果。不得不引发人们对碱基编辑器脱靶效应的深思。

作为碱基编辑器的发明人,刘如谦博士表示,总的来说,这些脱靶仍很罕见,不太可能影响实验室对该技术的使用。但是,这些足以让任何打算在病人身上使用这项技术的人感到担忧。

而其他学者进一步表示,要深入探索造成突变的原因,进而加以改进。

韩国著名crispr技术研究者,jin-soo kim教授说道“这两篇论文非常有趣,也非常重要。现在重要的是确定哪些成分引起了这些额外的突变,以及如何减少或避免它们。”[6]

abe与cbe的差异就在于所带的涂改器(酶)不一样,因此也造成了脱靶结果不一样。这也为科学家们提供了观察和改进的窗口。

事实上,很多科学家并没有对这个消息抱以悲观的态度,这也不会扑灭他们研究的热情。很多实验室已经重新启程。

编辑神叨叨

伟大成果的出现总是一波三折,基因编辑技术出现才这么几年,人们也应该给足够的时间让科学家去完善它。想想第一台电子计算机出现,到真正改变世界,用了多久?

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参考资料:

[1] erwei zuo et al. cytosine base editorgenerates substantial off-target single-nucleotide variants in mouse embryos. science,28 feb, 2019, eaav9973 doi: 10.1126/science.aav9973

[2] shuai jin et al. cytosine, but notadenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice. science,28 feb, 2019: eaaw7166, doi: 10.1126/science.aaw7166

[3] rees h a, liu d r. base editing:precision chemistry on the genome and transcriptome of living cells[j]. naturereviews genetics, 2018, 19(12): 770-788.

[4] komor a c, kim y, packer m s, et al.programmable editing of a target base in genomic dna without double-strandeddna cleavage[j]. nature, 2016, 533(7603): 420-424.

[5] gaudelli n m, komor a c, rees h a, etal. programmable base editing of a•t to g•c in genomic dna without dnacleavage[j]. nature, 2017, 551(7681): 464-471.

[6]https://www.sciencemag.org/news/2019/02/crispr-offshoot-still-makes-mistakes-editing-dna-raising-concerns-about-its-medical-use

本文作者 | 低温艺术家

“任重道远”


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